Tratamiento para el cáncer

El estudio plantea la hipótesis de la conexión mitocondria-célula madre (MSCC). Esta idea sugiere que el cáncer surge como una enfermedad metabólica debido a daños crónicos en las mitocondrias de las células madre, más allá de simples mutaciones genéticas nucleares.

Objeciones a la teoría genética

Esta teoría cuestiona la teoría de mutación somática (SMT). Las razones son que las mutaciones genéticas aparecen en personas sanas, los tumores muestran gran diversidad genética y sustancias no mutagénicas pueden causar cáncer. Se propone que las mutaciones nucleares serían resultado de problemas en las mitocondrias.

La función de las mitocondrias

Las mitocondrias dañadas disminuyen la fosforilación oxidativa* (OxPhos), lo que produce Especies Reactivas de Oxígeno (ROS). Estas ROS** pueden alterar el núcleo celular a través de señales, numtogénesis y estrés oxidativo. Se observa que ningún tumor maligno tiene mitocondrias normales y que el trasplante de mitocondrias sanas puede revertir la malignidad.

*La fosforilación oxidativa (OxPhos) es un proceso metabólico que produce ATP a partir de la oxidación de nutrientes y el bombeo de protones. **Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son un tipo de molécula inestable que contienen oxígeno y que reaccionan fácilmente con otras moléculas presentes en las células del cuerpo humano,  las ROS reaccionan con mucha facilidad con otras moléculas de su entorno. Esto puede llevar a la oxidación de lípidos, proteínas, ADN y otros componentes celulares esenciales para el correcto funcionamiento de la célula.

Cuando la producción de ROS supera la capacidad antioxidante de la célula, se entra en un cuadro conocido como estrés oxidativo. Tal y como indican fuentes científicas, un estado de estrés oxidativo derivado de la acumulación de especies reactivas de oxígeno en las células se asocia a procesos de envejecimiento, enfermedad y otros estados fisiológicos alterados. Algunos de los efectos nocivos de estas moléculas a escala microscópica son los siguientes:

• Daño oxidativo al ADN: las ROS pueden atacar a los componentes del ADN, lo que podría derivar en mutaciones que desembocan en cáncer y otras patologías de tipo genético.
• Daño a las proteínas: las moléculas reactivas de oxígeno son capaces de oxidar aminoácidos en las proteínas, lo que altera su estructura y su función. Esto puede llevar a la pérdida de la actividad enzimática, la disfunción de proteínas estructurales y la acumulación de proteínas no funcionales con potencial tóxico.
• Destrucción de lípidos de membrana: los lípidos de membrana, especialmente los ácidos grasos poliinsaturados, son muy susceptibles a la oxidación por la acción de las ROS. Este proceso se conoce como peroxidación lipídica y compromete la integridad de la célula.

Origen en las células madre cancerosas (CSCs)

El daño en la OxPhos de las células madre puede crear células madre cancerosas (CSCs). Estas células tienen la capacidad de autorrenovarse, generar tumores heterogéneos y resistir tratamientos.

Cambios en el metabolismo

Las células cancerosas compensan la baja OxPhos con glucólisis (efecto Warburg) y glutaminólisis para obtener ATP (energía) rápidamente, algo que se puede observar en los estudios PET. Esta necesidad de glucosa y glutamina es una característica metabólica distintiva del cáncer.

Metástasis y microentorno

Las metástasis podrían originarse por la fusión de células madre cancerosas con macrófagos. El ambiente que rodea al tumor (ácido, hipóxico e inflamado) es resultado de la baja OxPhos, lo que favorece la progresión del cáncer. Se argumenta que los tratamientos comunes fracasan porque las CSCs quiescentes son resistentes.

Introducción

Existen diversas teorías sobre el origen del cáncer, entre ellas:

• la teoría metabólica (Seyfried & Chinopoulos, 2021),
• la teoría de la mutación somática (TMS) (Hanahan & Weinberg, 2000),
• la teoría de las células madre cancerosas (Capp, 2019) y
• la teoría de la organización tisular (Soto & Sonnenschein, 2011).

En un estudio publicado recientemente, se introdujo un nuevo concepto: la conexión mitocondrial-célula madre (CM-CM) (Martínez, et al., 2024). Este concepto combina la teoría de las células madre cancerosas y la teoría metabólica.

El estudio de Martinez, propone una nueva forma de entender el cáncer, centrada en problemas en las mitocondrias de las células madre, en lugar de solo en mutaciones genéticas en el núcleo de las células. Explica cómo estos daños mitocondriales podrían iniciar todo el proceso del cáncer, desde su comienzo hasta las metástasis.

Desafíos a la concepción tradicional del cáncer

La teoría convencional atribuye el origen del cáncer a mutaciones en el ADN nuclear, donde un gen defectuoso impulsa la proliferación celular descontrolada. No obstante, esta explicación se es limitada. Individuos sanos portan mutaciones genéticas, los tumores exhiben heterogeneidad mutacional y ciertas sustancias inducen cáncer sin dañar directamente el ADN.

Por ejemplo, la implantación de plásticos inertes en modelos animales provoca tumores locales sin efectos mutagénicos. Las mutaciones genéticas se observan en apenas el 35% de los cánceres, y también en patologías no cancerosas como la artritis reumatoide. Tales hallazgos apuntan a que las mutaciones nucleares representan una consecuencia más que una causa primaria.

El rol central de las mitocondrias

Las mitocondrias, orgánulos celulares encargados de la producción de energía mediante fosforilación oxidativa, emergen como actores clave. Se plantea que el daño crónico a las mitocondrias de las células madre, ocasionado por carcinógenos como químicos, radiación o virus, disminuye permanentemente la producción de energía.

Este daño genera especies reactivas de oxígeno (ROS), que afectan el ADN nuclear a través de: señales retrógradas (mensajes mitocondriales que activan oncogenes), numtogénesis (transferencia de ADN mitocondrial al núcleo) y acción directa de los ROS. Los estudios revelan que las mitocondrias de tumores malignos exhiben anomalías en cantidad y forma. La severidad de estas anomalías se correlaciona con la agresividad del cáncer. El trasplante de mitocondrias sanas a células cancerosas revierte su fenotipo, mientras que mitocondrias dañadas inducen transformación tumoral en células sanas.(martinez-2024-metabolites-14-00229.pdf)

La conexión mitocondria-célula madre

Se propone la conexión mitocondria-célula madre (mitochondrial–stem cell connection (MSCC)), donde el daño a la fosforilación oxidativa* (OxPhos) en células madre origina células madre cancerosas (cancer stem cells (CSCs)), capaces de autorrenovación y generación tumoral. Aunque las células madre cancerosas, CSC representan una minoría celular (alrededor del 2% del tumor), poseen una alta capacidad tumorigénica: 100 CSC de mama o colon inducen tumores en ratones, mientras que miles de células no-CSC no lo logran.

*La fosforilación oxidativa es un proceso metabólico que produce ATP a partir de la oxidación de nutrientes y el bombeo de protones.

Las células madre cancerosas mantienen la funcionalidad mitocondrial mediante fusión, fisión y mitofagia, adaptándose al estrés.

El metabolismo energético de las células cancerosas

Ante la disfunción de la fosforilación oxidativa (OxPhos), las células cancerosas recurren a la glucólisis (fermentación de glucosa, efecto Warburg) y la glutaminólisis (degradación de glutamina) para obtener energía de forma rápida, aunque ineficiente, incluso en presencia de oxígeno.

Este proceso genera lactato y succinato, acidificando el microentorno tumoral. Las CSC muestran dependencia similar de glucosa y glutamina, cuya privación induce su muerte.

La tomografía por emisión de positrones (PET) detecta tumores mediante la captación de glucosa/glutamina radiactiva. La transición de la OxPhos a estas vías fermentativas se asocia a una mayor malignidad.

Metástasis y tratamientos actuales

La metástasis se produce por la fusión de células madre cancerosas, CSC con macrófagos (hasta el 50% del tumor), dando lugar a células híbridas invasivas que acceden al torrente sanguíneo y generan tumores distantes.

Tratamientos como la quimioterapia y la radioterapia eliminan células no-CSC proliferantes, pero las células madre cancerosas, CSC quiescentes (inactivas) persisten y causan recaídas, mejorando la supervivencia en apenas 2-3 meses en promedio.

La cirugía resulta curativa en cánceres no metastásicos al remover las CSC. Las terapias futuras se centran en restaurar la OxPhos (ej., oxígeno hiperbárico), dietas cetogénicas (restricción de glucosa/glutamina) o el trasplante mitocondrial, considerando los posibles efectos fuera del objetivo.

Síntesis de la hipótesis conexion mitocondria-célula madre (mitochondrial–stem cell connection (MSCC))

Carcinógenos dañan la OxPhos en células madre → Formación de células madre cancerosas, CSC → Predominio del metabolismo fermentativo y microentorno ácido → Progresión tumoral → Metástasis mediante la fusión de CSC con macrófagos → Recaídas debidas a CSC indetectables.

Esta secuencia integraría las teorías metabólica, CSC, y de campo tisular, sugiriendo que el cáncer es una enfermedad metabólica mitocondrial.

Medicina ortomolecular dirigida a las células madre cancerosas (CMCs)

Vitamina C

Las propiedades anticancerígenas de la vitamina C se conocen desde hace más de 50 años (Mussa, et al., 2022). La vitamina C exhibe efectos citotóxicos sobre las células cancerosas, tanto in vitro como in vivo (Fan, et al., 2023).

En estudios in vitro, la vitamina C por sí sola resulta más potente que la quimioterapia (cisplatino) para inducir la apoptosis en células de cáncer de colon (Wang, et al., 2016). En modelos in vivo, la vitamina C sola disminuye de manera importante el peso del tumor y el número de metástasis en cáncer de páncreas; por su parte, la quimioterapia estándar (gemcitabina), utilizada de manera habitual para tratar esta neoplasia, aumenta el peso tumoral y el número de metástasis (Polireddy, et al., 2017).

En carcinoma hepatocelular in vivo, la vitamina C sola reduce las células madre cancerosas (CMCs) y el volumen del tumor, mientras que la terapia convencional (cisplatino) disminuye el volumen tumoral (en menor grado que la vitamina C) pero incrementa las CMCs (Lv, et al., 2018).

La vitamina C puede infiltrarse directamente en el entorno intracelular del tumor, disminuir el estrés oxidativo, actuar sobre las mitocondrias de las células cancerosas e inducir la muerte de estas, incluyendo las metástasis (Roa, et al., 2020; Wan, et al., 2021).

El ambiente intracelular alcalino de las células cancerosas, con un pH entre 7.1 y 7.7, potencia la proliferación de estas (Cardone, et al., 2005; Gillies, et al., 2002).

La vitamina C, debido a su pH ácido, podría desactivar dichas adaptaciones ambientales, ejerciendo efectos anticancerígenos al comprometer el crecimiento de las células tumorales e inhibir la progresión del tumor (Persi, et al., 2018).

Además, puede aumentar la producción de ATP al incrementar el flujo de electrones mitocondriales, restableciendo así la respiración celular y la función de apoptosis (Gonzalez, et al., 2010; Gonzalez, et al., 2023).

La vitamina C puede atacar y eliminar las células madre cancerosas (CMCs) (Bonuccelli, et al., 2017; Lee, 2023; Satheesh, et al., 2020), a la vez que protege contra la hipoxia y la inflamación (Luo, et al., 2022).

Induce la apoptosis en células cancerosas resistentes a fármacos e inhibe la proliferación descontrolada de células cancerosas y la diseminación metastásica (Butt, et al., 2020). También puede provocar una polarización de los macrófagos M2 hacia macrófagos M1.

Este efecto podría ser relevante para inhibir la diseminación metastásica, ya que los macrófagos M2 están relacionados con las metástasis (Ma, et al., 2022). Se ha evidenciado que dosis intravenosas farmacológicas altas de vitamina C eliminan las células cancerosas, pero no las células normales (Chen, et al., 2005; Chen, et al., 2008; Ngo, et al., 2019).

Por ejemplo, altas dosis de vitamina C intravenosa pueden inducir la muerte celular por apoptosis en líneas celulares tumorales a través de un mecanismo pro-oxidante (Gonzalez, et al., 2010; Kc, et al., 2005; Mussa, et al., 2022).

La glucólisis y la glutaminólisis juegan un papel principal en el metabolismo de las células cancerosas. La vitamina C tiene la capacidad de inhibir la glucólisis (Aguilera, et al., 2016; Park, et al., 2018; Yu, et al., 2023) y la síntesis de glutamato (Zeng, et al., 2022).

La glutamina sintetasa (GS) tiene un papel clave en los macrófagos y, por ende, en las metástasis. La inhibición de la GS puede revertir el fenotipo de los macrófagos M2 y promover la polarización de los macrófagos M1. Esto disminuirá la glutamina intracelular y la absorción de glutamina se verá alterada, lo que eliminará las metástasis (Wei, et al., 2020). Esto explica la dependencia de la glutamina observada en cánceres avanzados (Seyfried, et al., 2020) y confirma el papel de la vitamina C en cánceres metastásicos.

Vitamina D

La vitamina D ha evidenciado efectos anticancerígenos in vitro e in vivo en casi todos los tipos de cáncer (Chakraborti, 2011; Seraphin, et al., 2023). Al igual que la vitamina C, actúa sobre las mitocondrias mejorando el metabolismo y regulando la respiración mitocondrial (Matta Reddy, et al., 2022; Quigley, et al., 2022).

La vitamina D puede también atacar a las células madre cancerosas (CMCs) y las metástasis (Marigoudar, et al., 2022; Wu, et al., 2019), e inhibir las vías de glucólisis y glutaminólisis (Sheeley, et al., 2022; Zhou, et al., 2016). Se ha observado que la suplementación diaria con vitamina D puede disminuir la mortalidad total por cáncer, pero esto no se ha observado con dosis infrecuentes en bolo (Keum, et al., 2022).

Los pacientes con cáncer suelen ser deficientes en vitamina D y pueden beneficiarse de una terapia eficaz con un riesgo mínimo (Hohaus, et al., 2018), incluyendo la administración intravenosa (Dressler, et al., 1995; Fakih, et al., 2007; Trump, 2018).

Un informe de caso detalla el caso de un paciente anciano con cáncer de páncreas avanzado que no pudo someterse a quimioterapia, radiación o cirugía. En cambio, el paciente recibió una dosis diaria de 50,000 UI de vitamina D3 durante 9 meses y experimentó un período inesperadamente prolongado de progresión libre de enfermedad, superando con creces lo que se habría esperado con la quimioterapia convencional (Cannon, et al., 2016).

Chandler et al. mostraron un efecto preventivo de la suplementación con vitamina D en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) normal, con una reducción del 37% en la incidencia de cáncer metastásico (24 cánceres en el grupo de vitamina D y 39 cánceres en el grupo placebo), lo que llevó a una reducción en la mortalidad por cáncer del 42% (38 personas en el grupo de vitamina D y 68 personas en el grupo placebo).

La dosis fue de 2000 UI/día, que es la ingesta diaria recomendada para una persona sana (Chandler, et al., 2020). Un reciente ensayo controlado aleatorio sobre la suplementación con vitamina D (2000 UI/d de vitamina D3 frente a placebo) encontró que los pacientes con cáncer gastrointestinal que eran inmunorreactivos a p53 experimentaron una reducción importante en la recaída o la muerte asociada con la suplementación con vitamina D durante casi seis años de seguimiento (Kanno, et al., 2023).

Meta-análisis de estudios observacionales de al menos 12 tipos diferentes de cáncer informaron sobre correlaciones inversas entre el 25-hidroxivitamina D sérico [25(OH)D] y la incidencia de cáncer (Muñoz & Grant, 2022).

Zinc

La suplementación con zinc se ha recomendado como un posible tratamiento complementario para el cáncer (Costello & Franklin, 2017; Hoppe, et al., 2021). El zinc protege de manera específica las mitocondrias del daño causado por las especies reactivas de oxígeno que se generan como subproductos de la respiración mitocondrial (Zhang, et al., 2018).

Se ha demostrado que la suplementación con zinc induce el transporte mitocondrial de piruvato, la fosforilación oxidativa y la producción de ATP tanto en condiciones normales como en estrés oxidativo inducido tóxicamente in vitro (Yang, et al., 2017).

En células de cáncer de ovario humano, el zinc induce la degradación de las mitocondrias y restablece la apoptosis, sobre todo si se introduce junto con ionóforos de zinc (Chen, et al., 2020).

El zinc puede suprimir las propiedades similares a las de las células madre cancerosas de las células de cáncer oral y de mama in vitro (Chu, et al., 2023; Xu, et al., 2022), disminuir la expresión de marcadores de la stemness de las células cancerosas y aumentar la sensibilidad a la quimioterapia en las células de cáncer colorrectal (Ye, et al., 2022).

El exceso de zinc puede bloquear de forma irreversible la producción de energía de las células cancerosas, causar la pérdida de NAD+ e inhibir la glucólisis celular (Wu, et al., 2022).

Hay un total de 151 publicaciones que confirman el vínculo entre la deficiencia de zinc y la malignidad (Sugimoto, et al., 2024). La deficiencia de zinc está implicada en muchos tipos de cáncer, incluyendo el esofágico, hepático, pulmonar, de mama, de colon y otros (Lu, et al., 2006; Tamai, et al., 2020; Wang, Y., et al., 2019; Wu, et al., 2015).

El zinc muestra toxicidad hacia las células cancerosas sin mostrar ningún efecto secundario hacia las células sanas y la deficiencia se correlaciona de forma negativa con las tasas de supervivencia (Gelbard, 2022; Sugimoto, et al., 2024). De forma similar a la vitamina C, el zinc puede tener un efecto pro-oxidante específico en las células cancerosas (Aljohar, et al., 2022).

Fármacos reutilizados (fuera de indicación) para atacar las conexiones mitocondria-célula madre (mitochondrial–stem cell connection (MSCC))

Ivermectina

La ivermectina, un antiparasitario derivado de una bacteria llamada Streptomyces avermitilis, posee propiedades anticancerígenas e induce la autofagia y la apoptosis de las células cancerosas (Liu, et al., 2020).

La ivermectina ha mostrado un impacto notable en varias líneas celulares cancerosas (Juarez, et al., 2020), induciendo la apoptosis en células cancerosas in vivo (Sharmeen, et al., 2010) y reduciendo notablemente el volumen tumoral en comparación con un control (Juarez, et al., 2020).

Induce la apoptosis en células cancerosas a través de la mediación mitocondrial (Juarez, et al., 2018; Tang, et al., 2021). La ivermectina puede atacar y regular las isoformas musculares de la piruvato quinasa en el último paso de la glucólisis (Li, et al., 2020).

Puede inhibir la glucólisis induciendo la autofagia (Feng, et al., 2022) y tener un efecto prooxidante selectivo en las células cancerosas (Wang, et al., 2018). También puede atacar las Células Madre Cancerosas (CMC) y las metástasis (Dominguez-Gomez, et al., 2018; Jiang, et al., 2022) y los macrófagos (Zhang, et al., 2022).

In vitro, la ivermectina es más efectiva inhibiendo las CMC en células de cáncer de mama en comparación con la quimioterapia (paclitaxel) (Dominguez-Gomez, et al., 2018). In vivo, la ivermectina sola es más efectiva que la quimioterapia estándar (gemcitabina) sola para reducir el peso y el volumen del tumor en el cáncer de páncreas (Lee, et al., 2022).

La ivermectina es un fármaco muy seguro. En voluntarios sanos, la dosis única se aumentó a 2 mg/Kg, y no se encontraron reacciones adversas graves (Guzzo, et al., 2002). En otro estudio, pacientes con cáncer que tomaron ivermectina a cinco veces la dosis estándar (hasta 1 mg/kg) diariamente durante un máximo de 180 días consecutivos no tuvieron efectos adversos graves (de Castro, et al., 2020).

En los casos tratados con éxito con una combinación total o parcial de ivermectina, dicloroacetato y omeprazol (más tamoxifeno), la ivermectina inhibió el crecimiento tumoral a través de la disfunción mitocondrial y condujo a la apoptosis (Ishiguro, et al., 2022).

Bencimidazoles

Otra familia de fármacos llamados bencimidazoles posee aptitudes anticancerígenas, incluyendo el fenbendazol y el mebendazol. El mebendazol y el fenbendazol son muy similares estructuralmente y, por lo general, igual de efectivos en el cáncer (Bai, et al., 2011; Florio, et al., 2019; Schmit, 2013), tanto en modelos in vitro como in vivo (Song, et al., 2022).

Sin embargo, solo el mebendazol está aprobado por la FDA para su uso en humanos (Impax, 2016).

Los bencimidazoles tienen efectos anticancerígenos a través de la polimerización de microtúbulos, la inducción de la apoptosis, la detención del ciclo celular (G2/M), la antiangiogénesis, el bloqueo de la glucosa (Son, et al., 2020) y las vías de la glutamina (Mukherjee, et al., 2023).

La apoptosis es inducida por daño mitocondrial y mediada por la expresión de p53 (Mukhopadhyay, et al., 2002; Park, et al., 2022). Los bencimidazoles también atacan las CMC y las metástasis (Son, et al., 2020; Song, et al., 2022) y, por lo tanto, las células cancerosas quimiorresistentes (cisplatino) (Huang, et al., 2021).

El mebendazol fue más potente contra las líneas celulares de cáncer gástrico que otros fármacos quimioterapéuticos conocidos (5-fluorouracilo, oxaliplatino, gemcitabina, irinotecán, paclitaxel, cisplatino, etoposido y doxorrubicina) in vitro (Pinto, et al., 2015). Mientras que el mebendazol conduce a una supervivencia notablemente prolongada en comparación con la quimioterapia estándar (temozolomida) para el glioblastoma multiforme in vivo (Bai, et al., 2011).

El mebendazol está establecido como un fármaco seguro. En pacientes pediátricos con enfermedad hidatídica, el tratamiento a largo plazo con mebendazol (50 mg/kg diarios durante 9-18 meses) no tenía efectos secundarios graves (Göçmen, et al., 1993).

También se observó que los pacientes que recibían 1500 mg/día de mebendazol para gliomas no tenían toxicidad por el fármaco (Chai, et al., 2021). Los pacientes con cáncer gastrointestinal refractario al tratamiento que participaban en un estudio de fase 2 utilizando dosis individualizadas de mebendazol, hasta 4 g/día, no experimentaron efectos adversos graves (Mansoori, et al., 2021).

Se notificó un caso de remisión casi completa en un paciente con cáncer de colon metastásico tras tomar mebendazol, tras el fracaso de los agentes quimioterapéuticos, incluidos capecitabina, oxaliplatino, bevacizumab, capecitabina e irinotecán (Nygren & Larsson, 2014).

En otro informe de caso, un hombre de 48 años con carcinoma adrenocortical tuvo progresión de la enfermedad con todas las terapias sistémicas. Se le prescribió mebendazol 100 mg dos veces al día, como agente único.

Sus metástasis inicialmente retrocedieron y posteriormente permanecieron estables. Mientras recibía mebendazol como único tratamiento durante 19 meses, su enfermedad se mantuvo estable. No experimentó ningún efecto adverso clínicamente notable y su calidad de vida fue satisfactoria (Dobrosotskaya, et al., 2011).

Se han observado resultados similares con el fenbendazol, tres pacientes con cáncer en estadio IV (neoplasias malignas genitourinarias) fueron tratados a una dosis de 1.000 mg tres veces por semana durante varios meses y experimentaron una remisión completa de la enfermedad (Chiang, et al., 2021). Dos de los tres pacientes habían experimentado la progresión de la enfermedad metastásica a pesar de varias líneas de tratamiento antes de comenzar con fenbendazol.

El DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucina)

El DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucina) es un antagonista específico de la glutamina, incluso más potente que los derivados de benzimidazol. Estudios in vitro e in vivo (Olsen, et al., 2015) han indicado que el DON muestra actividad antitumoral. Este compuesto actúa sobre la glutamina e influye en la captación de glucosa (Leone, et al., 2019). Hay evidencia de que el DON puede inducir apoptosis en células madre cancerosas (Jariyal, et al., 2021) y actuar sobre las metástasis (Shelton, et al., 2010). Se ha observado que dosis diarias bajas de DON no presentan toxicidad (Lemberg, et al., 2018).

Intervenciones Dietéticas Dirigidas a las Células Madre del Cáncer

Ayuno

El ayuno puede inducir una mejora en la actividad mitocondrial al aumentar la fosforilación oxidativa (OxPhos), la autofagia e inhibir la glucólisis y la glutaminólisis (Bianchi, et al., 2015; Nencioni, et al., 2018; Tiwari, et al., 2022).

El ayuno puede influir en la regeneración de las células madre normales (Mihaylova, et al., 2018), pero también puede modificar las células madre cancerosas a través de la autofagia (Nazio, et al., 2019).

La inhibición o privación de glucosa pueden causar la muerte de las células madre cancerosas (De Francesco, et al., 2018). En modelos in vivo, el ayuno tiene efectos contra el cáncer y puede potenciar la actividad de otros fármacos cuando se combinan (Nencioni, et al., 2018).

Algunos investigadores, teniendo en cuenta los mecanismos moleculares del crecimiento del cáncer, han afirmado que …prescribir el ayuno como un fármaco contra el cáncer podría no estar lejos si ensayos clínicos aleatorios de gran tamaño consolidan su seguridad y su capacidad (Deligiorgi, et al., 2020).

Dieta Cetogénica y Terapia Metabólica con Cetonas (TMC)

La cetosis terapéutica, administrada como dieta cetogénica o terapia metabólica con cetonas (TMC), puede inhibir el crecimiento de las células madre cancerosas, puede restablecer la apoptosis (Ji, et al., 2020) y puede aumentar la respiración celular (Greco, et al., 2016).

La dieta cetogénica muestra efectos antitumorales in vitro e in vivo, principalmente al inhibir la vía de la glucólisis en varios tipos de cáncer (Weber, et al., 2018; Weber, et al., 2020), y su utilidad se ha visto en humanos con glioblastoma mutiforme (Elsakka, et al., 2018; Zuccoli, et al., 2010).

Los mayores beneficios terapéuticos de DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucine) y Mebendazol se produjeron solo cuando los fármacos se administraron junto con una dieta cetogénica (Mukherjee, et al., 2019; Mukherjee, et al., 2023).

Además, la unión entre una dieta cetogénica y DON puede disminuir la toxicidad de DON (Mukherjee, et al., 2019). Una dieta cetogénica o el ayuno podrían inhibir los combustibles necesarios para las células cancerosas (glucosa y glutamina) al tiempo que aumentan la actividad de OxPhos (Bianchi, et al., 2015).

Un estudio de caso informó de la supervivencia de un paciente con glioblastoma de grado IV durante más de 6 años después del diagnóstico, tratado con reducción quirúrgica y una dieta cetogénica bajo cetosis terapéutica sin quimiorradioterapia (Seyfried, Shivane, et al., 2021).

Foster analizó 200 casos de regresión espontánea del cáncer, y mostró que el 87% hizo un cambio importante en la dieta, principalmente vegetariana, el 55% usó alguna forma de desintoxicación, y el 65% usó suplementos nutricionales (Foster, 1988).

El objetivo de la dieta cetogénica y la terapia metabólica con cetonas es restringir simultáneamente las vías de la glucólisis y la glutaminólisis, al tiempo que se impulsa la transición del cuerpo a un estado de cetosis para dirigirse a las células cancerosas, tanto las células madre cancerosas como las células no madre cancerosas.

Además de la cetosis metabólica, los estudios de suplementación con cetonas han podido indicar que las cetonas aumentan de forma independiente la función mitocondrial (Woolf, et al., 2016; Seyfried, et al., 2017) y suprimen el crecimiento tumoral al actuar sobre la metástasis y la mayoría de los sellos distintivos del cáncer (Poff, et al., 2014; Poff, et al., 2019).

Otras Consideraciones Terapéuticas

Terapia de Presión-Pulso

La terapia de Presión-Pulso puede brindar una terapia de dos ejes. El eje Presión, que consiste en seguir una dieta cetogénica asociada con el manejo del estrés. Y un eje de Pulso, que mezcla la inhibición de la glucólisis por 2-desoxiglucosa (2-DG), la inhibición de la glutaminólisis por DON (6-diazo-5-oxo-L-norleucina) y la terapia de oxígeno hiperbárico (TOHB) para revertir la hipoxia e inducir un estrés oxidativo específico del cáncer (Seyfried, et al. 2017). La teoría metabólica en la que se basa la terapia de Presión-Pulso es la más cercana a la teoría de las células madre cancerosas propuesta.

Actividad Física

La diabetes y la obesidad son factores de riesgo para muchos cánceres (Grant, 2024), probablemente a través de la modificación de la OxPhos (Lewis, et al., 2019), pueden fomentar las células madre cancerosas (Hillers-Ziemer, et al., 2020) y el aumento del efecto Warburg (Zhang & Le, 2021).

Por lo tanto, la actividad física puede tener un papel protector. Los ejercicios de resistencia pueden aumentar el volumen de las mitocondrias, lo que puede mejorar la respiración mitocondrial (Baldwin, et al., 1972; Jacobs & Lundby, 2013) y sus efectos protectores sobre las células sanas (Kolodziej & O’Halloran, 2021).

El ejercicio también puede disminuir la actividad glucolítica (Gibb, et al., 2017). La producción de ATP y la respiración mitocondrial son mayores durante el entrenamiento regular de baja a moderada intensidad (Flockhart, et al., 2021). La actividad física ayuda a la regeneración de los tejidos, en parte con las células madre (Liu, C., et al., 2023). En lo que respecta específicamente a las células cancerosas, la actividad física puede inhibir su proliferación e inducir la apoptosis (Wang & Zhou, 2021).

Protocolo ortomolecular híbrido propuesto

Basándonos en nuestra revisión de la literatura científica, se propone el siguiente protocolo que combina ortomoléculas, medicamentos y terapias adicionales para tratar el MSCC en el tratamiento del cáncer:

Vitamina C intravenosa

• Cánceres de grado intermedio y alto: dosis de 1,5 g/kg/día, 2-3 veces por semana (Fan, et al., 2023).
• Establecida como dosis no tóxica para pacientes con cáncer (Wang, F., et al., 2019)..

Vitamina D oral

• Todos los grados de cáncer: dosis de 50 000 UI/día para pacientes con un nivel en sangre ≤ 30 ng/mL; 25 000 UI/día para niveles de 30-60 ng/mL; y 5000 UI/día para niveles de 60-80 ng/mL.
• Establecida como dosis no tóxica (Cannon, et al., 2016; Ghanaati et al., 2020; McCullough et al., 2019).
• Es necesario alcanzar un nivel en sangre de 80 ng/mL de vitamina D (25-hidroxivitamina D (25(OH) D) (Kennel et al., 2010; Mohr et al., 2014; Mohr et al., 2015). Este nivel no es tóxico (Holick et al., 2011). Una vez alcanzado este nivel, debe mantenerse con una dosis diaria reducida de ≈ 2000 UI/día (Ekwaru et al., 2014). La concentración de vitamina D en sangre debe medirse cada dos semanas en el caso de dosis altas y cada mes en el caso de dosis más bajas.

Zinc

• Todos los grados de cáncer: Se ha establecido que una dosis de 1 mg/kg/día no es tóxica para los pacientes con cáncer (Hoppe, et al., 2021; Lin, et al., 2006). El rango de referencia para la concentración sérica de zinc es de 80 a 120 μg/dL (Mashhadi, et al., 2016; Yokokawa, et al., 2020). Una vez alcanzado este nivel, debe mantenerse con una dosis diaria reducida de 5 mg/día (Li, et al., 2022). La concentración de zinc en sangre debe medirse mensualmente.

Ivermectina

• Cánceres de bajo grado: dosis de 0,5 mg/kg, 3 veces por semana (Guzzo, et al., 2002).
• Cánceres de grado intermedio: dosis de 1 mg/kg, 3 veces por semana (Guzzo, et al., 2002).
• Cánceres de alto grado: dosis de 1 mg/kg/día (de Castro, et al., 2020) a 2 mg/kg/día (Guzzo, et al., 2002).
• Todas estas dosis se han establecido como tolerables para los seres humanos (Guzzo, et al., 2002).

Benzimidazoles y DON

• Cánceres de bajo grado: Mebendazol: dosis de 200 mg/día (Dobrosotskaya, et al., 2011).
• Cánceres de grado intermedio: Mebendazol: dosis de 400 mg/día (Chai, et al., 2021).
• Cánceres de alto grado: dosis de mebendazol de 1500 mg/día (Son, et al., 2020) o fenbendazol 1000 mg 3 veces por semana (Chiang, et al., 2021).
• Todas estas dosis se han establecido como tolerables para los seres humanos (Chai, et al., 2021; Chiang, et al., 2021; Son, et al., 2020). Los bencimidazoles pueden sustituirse o combinarse con DON, administrados sin toxicidad; por vía intravenosa o intramuscular: de 0,2 a 0,6 mg/kg una vez al día; o por vía oral: de 0,2 a 1,1 mg/kg una vez al día (Lemberg, et al., 2018; Rais et al., 2022). Los bencimidazoles son mucho más fáciles de obtener que el DON. Sin embargo, para los cánceres metastásicos, que dependen en gran medida de la glutamina (Seyfried et al., 2020), se debe considerar una combinación de DON y bencimidazoles (Mukherjee et al., 2023).

Intervenciones dietéticas

Todos los grados de cáncer: dieta cetogénica (dieta baja en carbohidratos y alta en grasas, de 900 a 1500 kcal/día) (Weber, et al., 2020).

• La terapia metabólica cetogénica consiste en aproximadamente un 60-80 % de grasas, un 15-25 % de proteínas y un 5-10 % de carbohidratos fibrosos. Es necesario mantener una hidratación adecuada y consumir comidas cetogénicas integrales de un solo ingrediente para alcanzar una puntuación en el índice de glucosa-cetona (GKI) de 2,0 o menos (Meidenbauer, et al., 2015; Seyfried, Shivane, et al., 2021). El GKI debe medirse 2-3 horas después de las comidas, dos veces al día si es posible (Meidenbauer, et al., 2015; Seyfried, Shivane, et al., 2021).
• Cánceres de grado intermedio y alto: La dieta cetogénica debe combinarse con un ayuno de agua durante 3 a 7 días consecutivos en los cánceres avanzados (Phillips, et al., 2022; Arora, et al., 2023). El ayuno con agua debe repetirse varias veces (≈ cada 3-4 semanas) a lo largo del tratamiento (Nencioni, et al., 2018), pero el ayuno debe realizarse con precaución en personas que toman determinados medicamentos y en aquellas con un IMC < 20, para evitar la pérdida de masa corporal magra. En el caso de los pacientes que no pueden ayunar, se puede utilizar la dieta que imita el ayuno (de 300 a 1100 kcal/día de caldos, sopas, zumos, barritas de frutos secos e infusiones de hierbas) (Nencioni, et al., 2018).

Terapias adicionales

• Todos los grados de cáncer: actividad física moderada, 3 veces por semana. Aumento de la frecuencia cardíaca y respiratoria durante un periodo de 45 a 75 minutos (Bull, et al., 2020) con actividades como ciclismo, correr, nadar, etc.
• Cánceres de grado intermedio y alto o personas que no pueden realizar actividad física: oxigenoterapia hiperbárica, de 1,5 a 2,5 ATA durante 45 a 60 minutos, 2-3 veces por semana (González et al., 2018; Poff et al., 2015).

Se debe seguir este protocolo durante unas 12 semanas, sin importar el tipo de cáncer.

El análisis de las interacciones entre cada molécula no mostró contraindicaciones al combinar estas sustancias (ANSM, 2023; CRAT, 2024; Lemberg, et al., 2018; Vidal, 2024).

El médico puede ajustar la dosis y la duración del tratamiento según cada paciente, su acceso a las moléculas y los resultados del tratamiento. El médico podría considerar adaptar el protocolo para incluir otras moléculas que ayuden a recuperar la salud, como;

• vitamina K2 (Xv, et al., 2018),
• vitamina E (Abraham, et al., 2019),
• coenzima Q10 (Liaghat, et al., 2024),
• azul de metileno (da Veiga Moreira, et al., 2024),
• niacinamida (Yousef, et al., 2022),
• riboflavina (Suwannasom, et al., 2020),
• artemisinina + ácido 5-aminolevulínico (para causar acumulación de porfirina) (Adapa, et al., 2024),
• melatonina (Mocayar, et al., 2020),
• NADH (Medjdoub, et al., 2016) y
• magnesio (Ashique, et al., 2023).
• Sin embargo, se deben evitar las dosis altas de antioxidantes.

Esta combinación de ortomoléculas, fármacos y terapias adicionales tiene un efecto aditivo y sinérgico que se dirige a la Conexión de Células Madre-Mitocondrias (MSCC). Aumenta la actividad de la fosforilación oxidativa (OxPhos) en las mitocondrias sanas, protegiendo a estas células.

No obstante, en las células cancerosas, tanto en las células madre cancerosas (CSC) como en las que no lo son, el efecto prooxidante de la combinación induce la apoptosis. Este protocolo también se enfoca en los combustibles fermentables, las CSC, los macrófagos y, por lo tanto, las metástasis.

Conclusión

La MSCC podría ser clave en el tratamiento del cáncer. Con base en lo que sabemos ahora, proponemos usar ortomoléculas, fármacos y otras terapias específicas por su capacidad para reactivar la actividad celular de OxPhos y atacar las CSC, la glucólisis y la glutaminólisis. También, están diseñados para tratar las metástasis que se crean por la hibridación entre las células madre cancerosas y los macrófagos. Varios experimentos en células, animales y humanos respaldan la idea de atacar la MSCC para prevenir y tratar el cáncer.

Fuente: Ciencia y salud natural