Cerrebros grafenados que muestran luminiscencia

Un equipo internacional de investigación del Leibniz-FMP, la Universidad de Oxford y la Universidad de Birmingham ha desarrollado un nuevo método de imagen fluorescente para estudiar cómo fármacos como la tirzepatida (comercializada como Mounjaro o Zepbound) actúan en células del páncreas y el cerebro.

La investigación, publicada esta semana en Nature Metabolism, podría apoyar el diseño de tratamientos efectivos contra la diabetes y la obesidad. Para ver los resultados, el equipo creó versiones marcadas con fluorescencia de moléculas de acción dual que imitan los efectos de la tirzepatida, un fármaco que activa dos receptores hormonales clave, GLP-1R y GIPR, para controlar el azúcar en sangre y el apetito.

Las nuevas herramientas químicas, llamadas daLUXendins, han permitido a los investigadores visualizar por primera vez cómo los medicamentos se desplazan por el cuerpo y se unen a células específicas.

Mapeando los objetivos metabólicos de los fármacos

La tirzepatida pertenece a una nueva generación de terapias conocidas como agonistas duales, que estimulan tanto el receptor de péptido 1 similar al glucagón (GLP-1R) como el receptor de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR). Estos receptores se encuentran no solo en el páncreas, donde ayudan a regular la liberación de insulina, sino también en el cerebro, donde influyen en el apetito.

Hasta ahora, los objetivos celulares exactos de los fármacos agonistas duales no estaban claros. "Con nuestras nuevas sondas fluorescentes duales, ahora podemos rastrear los receptores simultáneamente en tejidos vivos e identificar qué células responden al tratamiento", explica David Hodson, coautor del estudio y profesor del Departamento de Medicina Radcliffe de la Universidad de Oxford. "Es una herramienta poderosa para comprender cómo los agonistas duales logran sus efectos metabólicos", continua.

¿Cómo actúan los fármacos en el cerebro?

Por su parte, el doctor Johannes Broichhagen señala que están "particularmente interesados en la dinámica de los péptidos". Usando daLUXendins y microscopía de superresolución, el grupo mostró que estas sondas fluorescentes se unen fuertemente a las células beta del páncreas, así como también a células alfa y delta, ofreciendo una visión más amplia de los efectos metabólicos desencadenados por la tirzepatida.

En el cerebro, los investigadores pudieron visualizar el fármaco alcanzando regiones implicadas en la regulación del apetito, incluyendo células especializadas llamadas tanicitos, que monitorean señales de nutrientes y se comunican con los centros de control de la alimentación.

El estudio también descubrió que los receptores forman pequeños cúmulos o "nanodominios" en el páncreas, lo que podría ayudar a explicar cómo los agonistas duales amplifican las señales, por ejemplo, mediante efectos acumulativos.

Si bien la investigación se basó en modelos de ratón y en sustitutos fluorescentes de la tirzepatida, los autores creen que el enfoque puede adaptarse a estudios en humanos y ampliarse para incluir otros objetivos, como los nuevos agonistas triples que también actúan sobre los receptores de glucagón.

Asimismo, los científicos se plantean nuevas preguntas: ¿qué sucedería si se mejorara el acceso de estos fármacos al cerebro? ¿Y cómo actúan los nuevos agonistas triples con contenido adicional de glucagón?. "El siguiente paso será ver cómo estos resultados difieren de los agonistas triples, que son aún más efectivos", concluye el profesor David Hodson.

Fuente: El mundo